Gwida tat-Teknoloġija tar-Riċerka tas-Sistema tal-Ippakkjar tal-Injezzjoni Kimika

I. Ħarsa ġenerali
Sistema tal-ippakkjar hija s-somma tal-komponenti kollha tal-ippakkjar li fihom u jipproteġu prodott farmaċewtiku, inklużi l-komponenti tal-ippakkjar li jiġu f'kuntatt dirett mal-mediċina u l-komponenti tal-ippakkjar sekondarji. Din il-gwida teknika hija prinċipalment applikabbli għas-sistema ta ' l-ippakkjar ta ' injezzjoni kimika. Is-sistema tal-ippakkjar għall-injettabbli għandha tkun kapaċi żżomm l-integrità tal-kontenut tal-prodott filwaqt li tipprevjeni l-invażjoni tal-mikrobi.

L-integrità tal-pakkett, magħrufa wkoll bħala integrità tal-għeluq tal-kontenitur, tirreferi għall-kapaċità tas-sistema tal-ippakkjar li tipprevjeni t-telf tal-kontenut, l-invażjoni tal-mikrobi, u d-dħul ta 'gassijiet (ossiġnu, arja, fwar tal-ilma, eċċ.) jew sustanzi oħra biex jiżguraw li l-mediċina tkompli tissodisfa r-rekwiżiti ta 'sikurezza u kwalità.test tal-integrità tal-pakkett, jew test tal-integrità tal-għeluq tal-kontenitur, CCIT, huwa test tat-tnixxija tal-pakkett (inklużi metodi tal-ittestjar fiżikokimiċi jew mikrobijoloġiċi) li jiskopri kwalunkwe qsim jew ħjata, li wħud minnhom jistgħu jiddeterminaw id-daqs u/jew il-post tat-tnixxija.

Din il-gwida teknika hija abbozzata b'referenza għal linji gwida u standards tekniċi domestiċi u internazzjonali rilevanti, li tiffoka fuq l-għażla u l-validazzjoni ta 'metodi ta' spezzjoni tas-siġillar għal sistemi ta 'ippakkjar injettabbli, bil-għan li tiffaċilita r-riċerka u l-evalwazzjoni ta' injettabbli kimiċi f'dan l-istadju.
L-abbozzar ta 'din il-gwida teknika huwa bbażat fuq l-għarfien attwali tal-kwistjoni, u se jiġi rivedut u mtejjeb bit-titjib kontinwu tar-regolamenti rilevanti u t-titjib tar-rekwiżiti tekniċi tar-riċerka dwar id-droga.
II. Konsiderazzjonijiet ġenerali
It-tipi ewlenin ta 'tnixxija fis-sistemi tal-ippakkjar tal-injezzjoni jinkludu: 1) intrużjoni tal-mikrobi; 2) ħarba tad-droga jew intrużjoni esterna likwidu/solidu; u 3) bidla fil-kontenut tal-volum tal-ispazju tar-ras, eż. telf ta' gass inert tal-ispazju tar-ras, tfixkil fil-vakwu, u/jew dħul ta' gass estern.
Ir-rekwiżiti tal-kwalità tas-siġillar tas-sistema tal-ippakkjar tal-injezzjoni jistgħu jinqasmu fi: 1) il-ħtieġa li jinżamm l-isterilità u l-kontenut tal-komponent tal-prodott, mingħajr ma jinżamm il-volum tal-headspace; 2) il-ħtieġa li tinżamm l-isterilità, il-kontenut tal-komponent tal-prodott u l-volum tal-ispazju tar-ras; 3) ir-rekwiżit li tinżamm l-isterilità tal-ippakkjar b'ħafna dożi, jiġifieri wara li jinfetaħ il-pakkett, biex tiġi evitata l-invażjoni tal-mikrobi u t-tnixxija tad-drogi waqt l-użu. Ir-riċerka relatata mas-siġillar tas-sistema tal-ippakkjar tal-injezzjoni għandha titwettaq skont il-karatteristiċi tal-prodott.
Is-siġillabilità tas-sistema tal-ippakkjar injettabbli tissodisfa r-rekwiżiti, li normalment ifisser li s-sistema tal-ippakkjar għaddiet jew tista 'tgħaddi mit-test tal-isfida mikrobjali. Sens wiesa' ifisser li m'hemm l-ebda tnixxija li taffettwa l-kwalità tal-prodott tad-droga. Abbażi ta’ studji xjentifiċi u valutazzjoni tar-riskju, il-limiti massimi ta’ tnixxija permissibbli għandhom jiġu determinati b’kont meħud tal-kompożizzjoni u l-assemblaġġ tal-ippakkjar, il-kontenut tal-prodott, u l-ambjent li għalih il-prodott jista’ jkun espost matul iċ-ċiklu tal-ħajja tiegħu. Sistema ta' ppakkjar titqies li hija ssiġillata sew jekk it-tnixxija tagħha ma taqbiżx il-massimu permissibbli tagħha (Limitu massimu ta' tnixxija permissibbli, MALL).

Issiġillar tas-sistema tal-ippakkjarir-riċerka tibda fl-istadju tal-iżvilupp tal-prodott u tkompli matul iċ-ċiklu tal-ħajja tal-prodott. (1) fl-istadju bikri tal-iżvilupp tal-prodott għandu jkun l-għażla tad-disinn tas-sistema tas-siġillar tal-ippakkjar u l-kontroll tal-kwalità, inklużi sorsi tas-sistema tal-komponenti tal-ippakkjar, indikaturi fiżiċi, daqs tal-komponent, tqabbil, eċċ.; (2) l-iżvilupp tal-proċess tal-prodott, tagħti attenzjoni lill-passi ewlenin tal-proċess u l-parametri ewlenin tal-proċess relatati mas-siġillabilità tar-riċerka u l-kontroll; (3) l-iżvilupp u l-validazzjoni tal-metodi ta 'spezzjoni tas-siġillar, tagħti attenzjoni lill-għażla tal-metodu u s-sensittività, il-metodu jeħtieġ li jkun (4) l-istabbiltà tal-bidu u tard barra l-punti l-oħra fiż-żmien jistgħu jintużaw test tas-siġillar tas-sistema tal-ippakkjar bħala test alternattiva għall-ispezzjoni asettika; (5) l-istabbiliment ta 'spezzjoni tas-siġillar tas-sistema tal-ippakkjar u miżuri ta' kontroll fil-produzzjoni kummerċjali, tagħti attenzjoni għall-ġbir u l-akkumulazzjoni ta 'tnixxija u data tat-test tas-siġillar, utli għall-iskoperta u l-evitar ta' devjazzjonijiet operattivi li jagħmlu ħsara lill-issiġillar tal-ippakkjar; (6) bidliet ta 'wara t-tqegħid fis-suq għall-mediċina jistgħu jaffettwaw is-siġillar tal-ippakkjar (6) bidliet ta' wara t-tqegħid fis-suq għad-droga jistgħu jaffettwaw is-siġill tal-ippakkjar, għandhom iqisu evalwazzjoni mill-ġdid u verifika mill-ġdid tas-siġillar tas-sistema tal-ippakkjar tagħha.

Ⅲ. is-sistema tal-ippakkjar issiġillar verifika tar-riċerka u l-ġestjoni taċ-ċiklu tal-ħajja
1, Għażla tad-disinn tas-sistema tas-siġillar tal-ippakkjar
L-għażla tad-disinn tal-ippakkjar tal-prodott għandha tkun ibbażata fuq ir-rekwiżiti tal-kwalità tal-injettabbli (bħall-isterilità tal-prodott u l-manutenzjoni tal-ispazju tar-ras), b'kont meħud tal-kontenut tal-prodott, proċess ta 'produzzjoni, rekwiżiti ta' stabbiltà, ambjent ta 'ħażna u distribuzzjoni, u l-użu finali tal-prodott. Iddetermina l-forma tal-ippakkjar, agħżel komponenti tal-ippakkjar, u tistabbilixxi standards ta 'kontroll stretti għal indikaturi fiżiċi, dimensjonijiet u devjazzjonijiet tal-komponenti, rekwiżiti ta' tqabbil, eċċ.
2, Żvilupp u validazzjoni tal-proċess tal-prodott
Il-fażi tal-iżvilupp tal-proċess tal-prodott jeħtieġ li tiffoka fuq il-fatturi ewlenin li jaffettwaw is-siġillabilità tal-ippakkjar, bħal passi ewlenin, kundizzjonijiet tal-proċess, linji ta 'produzzjoni u esperjenza storika ta' din is-sistema tal-ippakkjar.
Is-siġillabilità tas-sistema tal-ippakkjar tal-injezzjoni għandha tiġi vvalidata. Biex tiġi pprovduta evidenza tal-integrità tas-siġill taħt l-aktar kundizzjonijiet stretti, kampjuni ta 'validazzjoni huma ġeneralment prodotti biex jissimulaw l-agħar kundizzjonijiet tal-proċess. Il-kampjuni tal-ittestjar għandhom jinkludu kampjuni prodotti taħt kundizzjonijiet tal-proċess simulati tal-agħar każ u jqisu wkoll l-impatt tal-ħażna, it-trasport, l-użu tal-prodott, eċċ. fuq l-issikkar tas-sistema tal-ippakkjar. L-għan tal-iżvilupp tal-ippakkjar u l-validazzjoni sussegwenti huwa li jiġi żgurat l-użu ta 'proċessi affidabbli, taħt il-parametri operattivi speċifikati, il-produzzjoni kontinwa ta' kwalità affidabbli, ippakkjar biex jissodisfa r-rekwiżiti tal-prodott.
3, l-għażla tal-metodi ta 'spezzjoni tas-siġillar tal-ippakkjar
L-ispezzjoni tas-siġillar tal-pakkett għandha tqis it-tip ta 'ippakkjar, ir-rekwiżiti ta' kontroll mistennija, il-karatteristiċi tal-mediċina nnifisha, il-proċess ta 'produzzjoni u stadji differenti taċ-ċiklu tal-ħajja tad-droga, flimkien mas-sensittività u l-applikabilità tal-metodu ta' spezzjoni, ibbażat fuq ir-riskju valutazzjoni, l-għażla ta 'metodi xierqa ta' spezzjoni tas-siġillar.
Il-metodi ta 'spezzjoni tas-siġillar huma maqsuma f'żewġ kategoriji: metodi deterministiċi u metodi probabilistiċi.

It-tabella li ġejja telenka l-metodi ta 'spezzjoni tas-siġillar komuni għal referenza.

a Referenza għal-linji gwida domestiċi u internazzjonali rilevanti tagħti d-dejta tar-rata ta 'tnixxija tal-gass u d-daqs tal-apertura ta' tnixxija korrispondenti, il-korrispondenza hija bejn wieħed u ieħor ekwivalenti fit-teorija, aktar milli assoluta. Il-valuri speċifiċi se jvarjaw mal-ippakkjar tal-prodott, l-istrumenti tal-ittestjar, il-parametri tal-metodu tal-ittestjar u l-preparazzjoni tal-kampjun tat-test.

Relazzjoni bejn ir-rata tat-tnixxija tal-gass u d-daqs tal-apertura tat-tnixxija

Metodi ta 'spezzjoni tas-siġillar preferibbilment jistgħu jiskopru l-limitu massimu ta' tnixxija permissibbli tal-metodu deterministiku tal-prodott, is-sensittività tal-metodu, eċċ biex tivverifika. Jekk is-sensittività tal-metodu ma tistax tilħaq il-livell tal-limitu massimu permissibbli tat-tnixxija tal-prodott jew il-limitu massimu permissibbli tat-tnixxija tal-prodott ma jkunx ċar, huwa rakkomandat li mill-inqas żewġ metodi (wieħed minnhom huwa rakkomandat għall-isfida mikrobjali metodu) jintuża għall-istudju dwar is-siġillabilità, u għandu jitwettaq studju komparattiv tas-sensittività taż-żewġ metodi. Il-metodu ta 'sfida mikrobjali jeħtieġ li jiġi stabbilit b'attenzjoni għat-tip ta' mikroorganiżmu, il-konċentrazzjoni tas-soluzzjoni batterjali, it-tip ta 'medju, u l-ħin ta' espożizzjoni.

4, Validazzjoni tal-metodu ta 'spezzjoni tas-siġillabilità tal-pakkett

Il-metodi ta' spezzjoni tas-siġillar jeħtieġu validazzjoni metodoloġika xierqa. Iffoka fuq l-eżami tas-sensittività tal-metodu, is-sensittività tirreferi għall-metodu jista 'jiskopri b'mod affidabbli r-rata ta' tnixxija minima jew id-daqs tat-tnixxija, l-iskop huwa li ssir taf ir-relazzjoni bejn l-invażjoni tal-mikrobi jew riskji oħra ta 'tnixxija u t-tip/daqs tal-pori tat-tnixxija, u b'hekk tiċċara l- kapaċità ta 'skoperta tal-metodu ta' skoperta. Is-sensittività tal-metodu hija kkonfermata billi tisfida ttestjar ripetut ta 'pakketti b'difetti ta' tnixxija u mingħajrhom.
Il-validazzjoni tal-metodu teħtieġ l-istabbiliment ta' kampjuni ta' kontroll negattivi u pożittivi. Kontrolli negattivi huma kontenituri tal-ippakkjar mingħajr pori ta 'tnixxija magħrufa, filwaqt li kontrolli pożittivi huma kontenituri tal-ippakkjar b'pori ta' tnixxija magħrufa maħluqa minn perforazzjoni bil-lejżer, titqib mikrotubuli / kapillari, eċċ Metodi ta 'skoperta probabilistika (bħal metodu ta' sfida mikrobjali, metodu tal-ilma tal-kulur, eċċ.) Validazzjoni , l-użu ta 'kampjuni ta' kontroll pożittiv multipli b'daqsijiet ta 'pori differenti huwa partikolarment importanti biex tiċċara r-relazzjoni bejn il-probabbiltà ta' skoperta u d-daqs tal-pori tat-tnixxija. Kontrolli negattivi u pożittivi jistgħu jiġu mmuntati b'mod tipiku tal-prodott li jrid jiġi ttestjat bl-użu ta' komponenti normalment trattati bi proċess.
Lottijiet u kwantitajiet ta 'kampjuni tal-ippakkjar użati għall-validazzjoni huma primarjament ibbażati fuq il-kumplessità tal-prodott ippakkjat, ir-rekwiżiti tal-kwalità tal-prodott, u l-esperjenza minn qabel tal-manifattur, u huma żviluppati abbażi tar-riżultati tal-valutazzjoni tar-riskju.
5. Rekwiżiti ta 'siġillar għal studji ta' stabbiltà
Il-kontrolli tal-isterilità jsiru fil-bidu u fit-tmiem tal-istudju tal-istabbiltà għall-injettabbli, u l-kontrolli tal-issiġillar tas-sistema tal-ippakkjar jistgħu jintużaw minflok f'punti oħra fil-ħin. Il-metodu ta' spezzjoni tas-siġillar użat għandu jiġi vvalidat metodoloġikament.

6,Spezzjoni tas-siġillarfl-istadju tal-produzzjoni propost
Il-fażi tal-produzzjoni proposta tal-ispezzjoni tas-siġillar għandha tintuża biex tivverifika l-metodu tat-test.
L-iżgurar tas-siġillar tas-sistemi tal-ippakkjar jiddependi prinċipalment fuq disinn tajjeb tal-prodott (għażla tal-imballaġġ) u kontroll tal-proċess tal-produzzjoni tal-prodott, aktar milli tiddependi biss fuq l-ittestjar tal-prestazzjoni onlajn jew l-ispezzjoni finali tal-prodott, minħabba li mhux id-difetti kollha tas-siġillar tas-sistema tal-ippakkjar jistgħu jiġu skoperti faċilment.
Ibbażat fuq il-valutazzjoni tar-riskju, kif ukoll id-dejta dwar is-siġillabilità tal-ippakkjar akkumulata matul l-iżvilupp tal-prodott, il-validazzjoni u l-fażijiet tal-produzzjoni, isiru kontrolli tal-issiġillar tal-produzzjoni kummerċjali. Prodotti ssiġillati b'tidwib (bħal ampulli tal-ħġieġ jew tal-plastik) għandhom jiġu ttestjati għal siġillabilità ta '100 fil-mija, u l-issiġillar ta' kontenituri oħra tal-ippakkjar għandhom jittieħdu kampjuni skont proċeduri operattivi. Għal prodotti ta 'riskju għoli bħall-ippakkjar ta' borża artab ta 'kapaċità kbira, huwa rakkomandat li ċertu ammont ta' kampjuni jiġi miżjud mal-validazzjoni tal-proċess tal-ispezzjoni tas-siġillar biex tikkonferma l-fattibilità tal-materjali tal-ippakkjar proposti u l-proċessi ta 'produzzjoni; l-iżvilupp xjentifiku ta 'pjanijiet ta' kampjunar fil-produzzjoni kummerċjali biex jiżdied in-numru u l-frekwenza tal-kampjuni; u l-kundizzjonijiet għal spezzjoni ta' siġillabilità ta' 100 fil-mija.
7, bidliet wara t-tqegħid fis-suq għall-istudju tad-droga
Meta d-disinn tal-ippakkjar, il-materjali tal-ippakkjar u/jew il-kundizzjonijiet tal-proċess tal-produzzjoni u bidliet oħra jistgħu jaffettwaw is-siġill tal-ippakkjar, is-sistema tal-ippakkjar tal-prodott għandha tiġi kkunsidrata għal valutazzjoni mill-ġdid u validazzjoni mill-ġdid tas-siġillar.
IV. Aċċessorji
Limitu massimu ta' tnixxija permissibbli
Il-limitu massimu ta 'tnixxija permissibbli, MALL huwa r-rata ta' tnixxija massima permissibbli jew id-daqs tat-tnixxija tal-prodott, jiġifieri, taħt din ir-rata ta 'tnixxija jew daqs ta' tnixxija, m'hemm l-ebda riskju ta 'tnixxija li taffettwa s-sigurtà u l-kwalità tal-prodott, li tista' tiżgura li il-prodott jissodisfa r-rekwiżiti korrispondenti ta 'kwalità fiżika, kimika u mikrobijoloġika matul il-ħajja fuq l-ixkaffa u l-użu.

Id-determinazzjoni tal-limitu massimu ta 'tnixxija permissibbli għal sistema ta' ppakkjar hija ġeneralment ibbażata fuq ix-xjenza u r-riskju, u għandha tqis il-kompożizzjoni u l-assemblaġġ tal-ippakkjar, il-kontenut tal-prodott, u l-ambjent li għalih il-prodott jista 'jkun espost matul iċ-ċiklu tal-ħajja tiegħu. Xi studji wrew li l-ippakkjar riġidu b'pori ta' madwar {{0}}.1 μm dijametru għandu ftit riskju ta' tnixxija ta' likwidu, filwaqt li pori ta' madwar 0.3 μm dijametru jippreżentaw riskju ta' intrużjoni tal-mikrobi . Għal ippakkjar riġidu li ma jeħtieġx iż-żamma tal-ispazju tar-ras, jista' jintuża limitu massimu ta' tnixxija permissibbli ta' 6 × 10-6 mbar-L/s, li jikkorrispondi għal pori b'dijametri bejn 0.1 u 0.3 μm . L-għażla ta 'dan il-limitu ta' tnixxija massimu permess konservattiv tiżgura riskju aktar baxx ta 'intrużjoni mikrobjali jew tnixxija ta' likwidu, u studji addizzjonali ta 'sfida ta' intrużjoni mikrobjali jew likwidu biex jikkaratterizzaw id-daqs tal-vulnerabbiltà jistgħu ma jitwettqux.Aktar riċerka dwar it-teknoloġija tal-prodott fuqStrumenti tal-Ittestjar tal-GBPI.

V. REFERENZI
1. Ċentru ta' Reviżjoni tad-Droga tal-Amministrazzjoni tal-Istat tad-Droga. Rekwiżiti Tekniċi għall-Evalwazzjoni Konsistenti tal-Kwalità u l-Effikaċja ta' Injettabbli Kimiċi Ġeneriċi (Nru 2, 2020)
2. Prattika Tajba tal-Manifattura għall-Farmaċewtiċi (riveduta fl-2010) (Ordni Nru 79 tal-Ministeru tas-Saħħa)
3. "Gwida tal-GMP tad-Droga għal Drogi Sterili" Istampa taċ-Ċina tax-Xjenza u t-Teknoloġija Farmaċewtika, 2011.
4. Gwida għall-Validazzjoni tal-Manifattura Farmaċewtika, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Valutazzjoni tal-integrità tal-pakkett-prodotti sterili.
6. USP<1207.1>Ittestjar tal-integrità tal-pakkett fl-għażla u l-validazzjoni tal-metodu taċ-ċiklu tal-ħajja tal-prodott. 7.
7. USP<1207.2>Teknoloġiji tat-Test tat-Tnixxija tal-Integrità tal-Pakkett. 8.
8. USP<1207.3>Teknoloġiji tat-Test tal-Kwalità tas-Siġill tal-Pakkett. 9.
PDA Ġurnal tax-Xjenza u t-Teknoloġija Farmaċewtika,
Rapport Tekniku Nru 27. integrità tal-pakkett farmaċewtiku. 1998. 10.
AID. Gwida għall-Industrija: Sistema ta' Kontenituri u Għeluq
Ittestjar ta' Integrità minflok Ittestjar ta' Sterilità bħala Komponent tal-Protokoll ta' Stabbiltà għal Prodotti Sterili.
AID. Gwida għall-Industrija: Ittestjar tal-Integrità tas-Sistema tal-Kontenituri u l-Għeluq minflok l-Ittestjar tal-Sterilità bħala Komponent tal-Protokoll ta' Stabbiltà għall-Prodotti Sterili. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Stimuli għall-proċess ta' reviżjoni. Forum Farmakopejali. 2014, 40(5). 12.
AID. Gwida għall-Industrija - Sistemi ta' Għeluq ta' Kontenituri għall-Ippakkjar ta' Drogi Umani u Bijoloġiċi (Kimika, Manifattura, u Dokumentazzjoni ta' Kontrolli). 1999.